[월간인물 유지연 기자] 저분자 화합물(small molecule compounds)을 이용한 신약개발의 기전은 질병을 야기하는 표적 단백질의 활성부위(결합포켓)에 저분자약물을 결합하여 표적 단백질의 기능을 억제하거나 저분자 화합물과 결합된 표적 단백질의 다른 단백질과의 상호작용을 저해함으로써 질병을 치료하는 방식을 취해왔다. 이와 달리 프로탁(Proteolysis-targeting chimera)으로 대표되는 TPD 표적단백질 분해기술은 질병을 일으키는 표적 단백질의 활성부위뿐 아니라 비활성부위의 TPD 약물이 결합하여도 단백질을 제거하는 독특한 작용 기전을 보이며 신약개발 분야의 차세대 게임체인저로 주목받고 있다. ㈜이노큐어테라퓨틱스는 독보적인 TPD 기술로 신약을 개발하며 미충족 의료 수요에 대응하고 있다.

 

 

차세대 표적 단백질 분해기술로 주목받는 ‘TPD’기술 기반 신약개발

다양한 표적단백질 분해기술을 뜻하는 TPD 기술은 세포 내의 단백질 분해 기전인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하여 질병을 유발하는 타겟단백질을 분해·제거한다. 이로써 개발의 한계로 여겨온 언드러거블 타겟(Undruggable targets) 영역을 정복할 수 있는 가능성과 저분자 저해제에 의한 유전자 돌연변이에 따른 약물 내성 문제를 극복할 수 있는 가능성이 열렸다. 판교 테크노밸리에 소재한 ㈜이노큐 어테라퓨틱스(이하 이노큐어)는 ‘차세대 표적단백질 분해 TPD(targeted Protein Degradation) 기술’을 기반으로 신약을 개발하는 바이오 벤처기업이다.

프로탁은 체내에서 재사용(recycling) 기전이 있어 적은 용량투여만으로 효과는 증진시키고, 부작용을 낮출 수 있는 획기적 신약개발 기술이자 차세대 신약 플랫폼으로 주목받는다. 프로딘디그레이더(protein degrader)로 알려진 hoterobifunctional 화합물인 프로탁은 두 종류 간의 리간드가 링커로 연결된 구조를 띤다. 프로탁 기술의 선구자로 알려진 미국 예일대학교 크레이그 크루즈(Craig Crews) 교수가 2014년 창립한 아비나스(Avinas)는 2019년 3월 개발 중이던 전립선암 치료제로 FDA 임상 허가를 받으며 프로탁 기술을 이용한 약물로 임상에 진입한 최초의 프로탁 기술 회사가 되었다. 현재는 임상 3상 시험 중이다.

이노큐어는 약물의 개발 시간 단축과 약물 효능의 증 대를 위해 인공지능(AI), 빅데이터 분석 및 분자 모델링(molecular modeling)을 활용하여 TPD 약물을 개발하고 있다. TPD 기술이 갖던 초기 문제점을 향상시킨 이노큐어 플랫폼을 바탕으로 다양한 TPD 항암제 파이프라인을 구축했다. 주력 분야는 항암제 개발 분야로, 아직 치료제가 없는 cMET 증폭 및 과발현이 원인이 되는 NSCLC(비소세포폐암)와 EGFR 저해제의 내성으로 발현하는 cMET 증폭된 비 소세포폐암 환자를 위한 EGFR 저해제와 이노큐어 cMET 분해제와의 병용(Combination 치료제 개발 등이다. 또한, 현재 저분자 저해제 개발 약물들의 독성과 효능 부족 등의 이유로 임상에서의 실패가 거듭되며 아직까지 특별한 치료 제가 없는 희귀암 NMC(NUT Midline Carcinoma) 분야에 이노큐어 분해제 기술을 이용해 안전하며 효능 있는 치료제 개발에 도전한다.

유혜동 대표는 기존의 신약개발 방식으로는 해결할 수 없는 여러 문제를 극복함으로써 효과적인 치료제를 개발한다는 희망과 확신 아래 사업을 이끌어가고 있다고 설명했다. 최근에는 엘크빌(ELCBIL)/네오엘크빌(NeoELCBIL) 플랫폼 개발과 인공지능(AI), 빅데이터 분석 및 분자 모델링(molecular modeling)을 활용한 혁신적인 분자 접착제(Molecular Glue)를 적용한 다양한 신규 타겟 개발에 역량을 집중하는 모습이다. 유 대표는 현 분자 접착제 기술의 문제점을 잘 파악하고 있다며, 이를 극복할 수 있는 기술 개발에 초점을 맞추고 있다고 말했다.

 

KDDF 국가신약개발사업 연속 선정으로 인정받은 ㈜이노큐어테라퓨틱스만의 독보적 기술력

미국 글로벌기업 Celgene 등 25년간 다양한 신약개발 분야에서 경험을 쌓아온 유혜동 대표는 2011년 한국으로 귀국했다. 다양한 글로벌 제약사/바이오텍에서 신약개발 경험을 쌓아온 우수한 한인 과학자들이 한국으로 대거 귀국하던 시기였다. 유 대표는 당시 한국의 주요 제약사들도 제네릭 위주의 약물개발에서부터 변화와 쇄신의 오픈이노베이션을 통한 신약개발의 중요성을 인식하기 시작했다고 말했다. 진입장벽이 높은 ‘하이리스크, 하이리턴’ 분야인 신약개발을 위한 적극적인 예산 확보, 인프라 확장과 인적자원 확보 등 본격적인 사업에 뛰어든 것이다. 정부 또한 신약개발 경험이 축적된 해외 전문가들을 통해 개발 난이도가 높은 희귀·난치암 신약을 개발하여 글로벌 제약기업에 기술이전 하는 것을 목표로 범부처신약개발사업단 및 항암신약개발사업단 등 국가 차원의 사업단을 출범하며 신약개발에의 의지를 보였다. 유 대표는 인적자원과 재원 등 바이오벤처 창업에 우호적인 분위기 속에서 창업을 계획했다고 말했다.

“10년 주기로 새로운 신약개발 방법론이 등장하곤 합니다. 미국에서 처음 프로탁 기술이 소개되자 센세이션이 일었죠. 기존의 신약들은 주로 병을 일으키는 단백질의 기능을 저해하는 저해제로만 사용되어 왔습니다. 돌연변이가 생기면 더 이상 듣지 않고, 기존 약물에 대한 저항성이 커집니다. 그러다 원인 물질을 저해하는 것이 아니라, ‘없애버리면 어떻게 될까?’라는 획기적인 아이디어가 등장했습니다. 저 또한 기존의 방법으로는 해결하지 못했던 여러 문제들을 풀 수 있으리라는 기대로 창업에 도전했습니다.”

2010년대 중반, 글로벌 신약개발 분야에서 가장 주목받는 기술은 단연 TPD 기술이었다. 유 대표는 많은 자료를 수집·분석한 끝에 TPD 기술이 미래가치를 확장시켜줄 수 있다는 확신을 갖게 되었다고 말했다. 특히 기존 저분자 저해제로는 해결할 수 없는 언드러거블 타겟이나 저해제의 선택성 부재로 발생하는 부작용, 약물 내성 문제 등 저분자 저해제의 한계를 TPD로 해결할 수 있다는 가능성을 확인한 것이다. 그는 가까운 미래에 효과적인 치료제가 없어 고통받는 환자들과 가족들에게 새 희망이 되는 혁신적 치료제를 제공하겠다는 사명감에서 TPD 기술을 이용한 신약개발 바이오벤처를 창업했다.

설립 이후 유 대표는 글로벌 TPD 개발 업체가 선보인 플랫폼 기술들을 면밀히 분석하며 ㈜이노큐어테라퓨틱스만의 독자적인 플랫폼 개발에 집중했다. 프로탁 관련 기술을 이전받아 창업하는 업계의 기업들과 달리 A to Z를 직접 개발하는 독자노선을 택한 것이다. 이러한 전략은 신약개발은 단거리 경주가 아닌 장거리 경주라는 유 대표의 철학에서 비롯되었다. 기술이전 방식은 속도를 빠를지라도 실패를 했을 때 그간의 노력이 백지화되고 만다. 하지만 독자 기술 개발 방식을 추구하다 실패하게 되면 언제든 플랜B를 선택할 수 있다. 유 대표는 10년 이상을 바라보는 신약개발 분야에서는 결국 기술력을 확보한 회사가 승리한다는 신념으로 기술을 축적해왔다고 설명했다.

“프로탁 관련 기술을 처음부터 개발하다 보니 프로탁이 가진 문제점을 자세히 알고 있습니다. 이제는 그 해결 솔루션까지 확보하고 있죠. 이노큐어의 기술력이 인정받는 이유입니다.”

독자 기술력에 중심을 둔 경영철학은 TPD 물질의 지적자산 강화 전략으로 개발된 신규 CRBN 바인더 라이브러리인 엘크빌/네오엘크빌 플랫폼과 프로탁의 경구제를 가능케 한 밀프로탁 기술 개발로 이어졌으며, 이노큐어는 해당 기술의 특허 출원 및 등록을 완료했다. 2023년에는 본 기술을 활용해 비임상 개발 중인 NSCLC 과제와 희귀난치암 NMC 후보물질개발 과제가 KDDF 국가신약개발사업에 연속으로 선정되는 영예를 안기도 했다. 글로벌 TPD 분야에서 플랫폼 바이오벤처 기업으로서의 기술력을 인정받는 순간이다. 유 대표는 2025년까지 지속되는 사업단의 지원으로 연구개발에 박차를 가하고 있다고 전했다. 2024년에는 혁신적 사업모델과 성장 잠재력을 가진 유망기업을 조기 발굴해 글로벌 유니콘으로 육성하는 글로벌 유니콘 육성 프로젝트의 아기유니콘 기업에 선정되기도 했다. 이노큐어의 기술력과 글로벌 성장 가능성을 대외적으로 인정받은 결과이다.

 

TPD의 A to Z 독자 개발하며 파악한 TPD의 문제점, 독자적인 솔루션 확보로 이어져

㈜이노큐어테라퓨틱스가 개발한 독자적인 E3 ligase binder 엘크빌/네오엘크빌 플랫폼을 통해 선보인 프로탁들은 기존 thalidomide 타입 binder(IMiDs)를 사용한 타 경쟁 프로탁보다 다양한 타겟 단백질에 월등한 DC50와 IC50 효과를 보인다. 이에 질병의 돌연변이 등에 의해 재발할 수 있는 프로탁의 내성을 극복하기 위한 대안으로 주목받고 있으며, 특허를 포함한 IP 지적자산 확보에서도 우위를 선점할 것이라 기대된다.

프로탁의 약효는 표적단백질에 달라붙는 warhead뿐만 아니라 E3 ligase와 결합하는 E3 ligase binder, warheard와 E3 binder를 연결하는 Linker의 구조에도 상당한 영향을 받는다. 이노큐어는 각각의 질병 표적단백질에 대해 신속하게 대량의 프로탁을 합성할 수 있는 다양한 Linker library를 확보하고 있다.

효과적인 프로탁 개발을 위해서는 인체 조직과 다양한 세포주에 대한 질병 관련 단백질과 E3 ligase의 발현 조사가 필요하다. 이에 이노큐어는 타깃 선정, 단백질 분해 약물 디자인 및 합성, 표적 단백질 분석을 효과적으로 수행하기 위한 TDbUM(Target Degradation by Ubiquitin Mediation) 플랫폼을 개발·활용하고 있다. 관련 정보를 조사하여 데이터베이스화한 것이다. 질병 표적단백질이 선정된 이후에는 TDbUM 플랫폼을 이용하여 표적 단백질의 발현 위치와 분포에 따라 적합한 E3 ligase를 선별, 최적의 프 로탁으로 디자인한다.

다음은 밀프로탁(MILPROTAC) 기술이다. 유혜동 대표는 기존의 표적단백질 분해제의 낮은 생체이용률, 낮은 세포 투과율, 용해도, 제조공정, SAR study 등 여러 문제점을 해결하고자 밀프로탁 기술을 개발했다고 설명했다. 기존 프로탁 기술이 가진 문제를 해결함으로써 경구제형의 가능성을 높인 것이다.

분자접착제(Molecular glue) program 또한 이노큐어만의 차별화된 기술력이다. 분자접착제를 개발하는 방법은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 기존에 알려진 분자접착제 물질, E3 ligase, 타겟단백질의 크리스탈구조 분석을 통한 구조 설계와 E3 ligase 바인더를 확보한 후 potential 타겟단백질을 스크리닝하는 방법이다. 이노큐어는 그간 구조적으로 특허 가능한 고유의 다수 E3 ligase 바인더(엘크빌/네오 엘크빌)들을 확보했다. 구조적 차별성을 지닌 엘크빌/네오 엘크빌을 PatchDock 등 모델과 AL-CADO 기반 타겟단백질 3차원 구조, virtual inspection 등을 활용하여 새로운 신규 타겟들을 개발하고 있다는 설명이다.

이노큐어는 세포 내의 단백질 분해 기관인 프로테아좀을 이용한 프로탁을 개발하는 이외에도 세포 내의 또 다른 단백질 분해 시스템인 라이소좀을 이용한 질병 표적 단백질 분해를 목표로 독자적 기술을 도입했다. 새로운 단백질 분해 시스템인 XTAC이 그 주인공이다. 이노큐어는 이를 이용한 신약 파이프라인 개발에 적극 나서고 있다.

 

임상 본격화하는 ㈜이노큐어테라퓨틱스, 협업 기반한 글로벌 역량 강화도 성큼

비소세포폐암의 원인이 되는 cMET 엑손14 skipping 돌연변이는 승인된 치료제가 존재한다. 하지만 또 다른 원인이 되는 cMET 증폭 및 과발현에는 이렇다 할 치료제가 없는 상황이다. ㈜이노큐어테라퓨틱스는 cMET 표적 단백질 분해를 통한 의학적 미충족 문제 해결에 도전한다. 나아가 EGFR 저해제의 내성으로 발현하는 cMET 증폭된 환자를 위해 EGFR 저해제와 이노큐어 cMET 분해제와의 병용요법개발을 계획 중이다. 유혜동 대표는 환자들에게 더욱 효과적인 치료 옵션을 제시할 수 있으리라 기대된다며, 다른 경쟁사 또한 관심을 보이고 있다고 설명했다. 2025년 하반기에 임상을 위한 IND(임상시험계획)를 제출하는 것이 목표다.

NMC 발병의 주요 원인으로 BRD4-NUT fusion 단백질이 지목된다. 현재까지 BET 및 HDAC 타겟 저분자 저해제 중심으로 개발되어온 대다수 개발 약물들은 독성과 효능 부족 등의 이유로 대부분 임상에서 실패했기에 새로운 치료전략이 필요한 실정이다. NMC 환자 대부분은 증상 발생 이후 1년 이내에 사망하며, 평균 생존 기간은 약 7개월로 알려져 있다. 조직 병리학적으로는 진단이 어려웠으나 최근 NUT 면역조직화학염색을 통한 진단법이 개발되어 발병률이 증가할 것이라 예상된다. 유 대표는 이노큐어의 TPD가 치료제 부재로 고통받는 NUT 환자들 및 가족들에게 희망을 줄 수 있는 혁신적 치료제가 되었으면 한다는 간절한 바람을 전했다. 이노큐어는 최근 TPD 개발물질의 비임상 및 임상 역량 강화를 목표로 신약개발 초기부터 비임상개발, 임상개발 초기 단계까지 폭넓은 글로벌 연구 경험을 축적해온 신약개발 전문가 김문환 박사를 CTO(최고 기술책임자)로 영입하는 한편 글로벌 역량 강화를 위해 오랫동안 글로벌 제 약사에서 신약개발을 해 온 강종석 박사를 CSO(최고 전략 책임자)로 영입을 진행하는 등 공격적 행보를 보이고 있다.

이노큐어는 임상연구를 위해 과거 GSK(molibresib) 약물로 NMC 임상연구를 주도했던 MD앤더슨 암센터(MD Anderson Cancer Center)와 다나파버 암센터/하버드 의대(Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School) 임상기관들과 공동연구를 위한 논의를 진행하고 있다. 2023년에는 글로벌 비즈니스 파트너링 행사에 참여하여 글로벌 제약사의 본사 사업개발총괄 담당자들과 이노큐어의 TPD 관련 플랫폼 기술 및 과제 진행에 관해 기술적 Challenges, 다른 질병 치료제에의 적응 가능성 등을 심도 있게 논의하는 등 많은 관심을 받기도 했다. 같은 해 해외 대형 바이오 회사와 CDA를 맺고 기술이전을 논의 중이며, 국내 제약사와의 기술이전 및 공동연구 논의도 활발히 이어지고 있다.

“탁월한 효과를 자랑하는 프로탁이지만 큰 분자량 문제로 경구제로 만드는 데는 기술적 한계가 있었습니다. 주사제 투여에 불편함이 크기에 글로벌 제약산업의 화두는 프로탁을 경구제로 만드는 기술에 모였죠. 이는 이노큐어의 밀프로탁 기술이 주목받는 이유이기도 합니다. 글로벌 미팅에서도 경구제에 관한 기술력을 가장 먼저 물어오죠.”

 

사람의 힘으로 쌓아 올린 이노큐어만의 기술력, 환자들의 새로운 희망되길 기대

신약개발과정은 다양한 분야의 전문가가 모여 총체적으로 이루어지는 사업이다. 유혜동 대표는 사람과 네트워킹이 가장 중요한 요소라 설명했다. 이를 위해 현재 여러 지역에서는 혁신신약살롱을 구성, 주기적 세미나를 진행하며 정보를 나누고 있다. ㈜이노큐어테라퓨틱스 역시 적극적으로 참여하고 있으며, 회사 간 협업 가능성을 타진하고 있다는 설명이다. 신약개발에 참여하는 전문가들이 자기 일에 열정과 재미를 갖고 임하며 즐겼으면 한다는 바람과 함께였다. 그는 이러한 자세로 하루하루 성실히 일하다 보면 성공은 자연히 따라올 것이라 말했다.

“프로탁의 문제를 파악하고, 해결책을 찾는 일은 콜럼버스의 달걀에 비유할 수 있습니다. 결과를 알기 전까지 불가능한 일처럼 느껴지지만, 방법을 안 이후에는 누구나 할 수 있는 일이라 폄하되기도 하죠. 그간 이노큐어가 ELCBIL/NeoELCBIL/MILPROTAC/AUPTAC과 같은 독자적 기술과 아이디어로 이룩한 프로탁 관련 기술에 대한 특허를 등록한 상태입니다. 지금까지 기술의 완성도를 높이는 데 집중해왔다면 이제는 글로벌 시장에 저희의 성과를 알리는데 무게를 싣고자 합니다.”

이노큐어를 운영하는 동안 재정적·경영적 우여곡절을 겪어온 유 대표는 여전히 사람의 힘을 믿고 있었다. 이는 그가 가능한 한 직원들과 많은 시간을 갖고자 노력하는 이유다. 카페테리어에서의 점심 식사는 물론 축하할 일이 있을 때면 정성을 담아 감사금을 전한다. 업무에 매달리기보다 인간관계를, 업적보다는 신뢰를 강조해온 그는 신약개발에 있어서도 실험 data의 진실성에 가장 높은 가치를 부여하고 있다. 유 대표는 일의 수행도 중요하지만 일을 시작하기 전 분석적 사고방식으로 면밀히 검토하는 작업이 반드시 선행되어야 한다고 전했다.

이노큐어의 꿈은 그간 지원해준 투자자들과 임직원들 그리고 가족들에게 보답하는 것이다. 유 대표는 바이오벤처는 투자여건에 따라 기업의 존폐가 결정된다며, 코로나19 팬데믹과 러시아 우크라이나 전쟁, 연방준비제도의 금리 인상 등 불 확실성 속에서 어려움을 겪어왔다고 말했다. 위기에 처한 이노큐어를 살린 것은 기술력이었다. KDDF의 펀딩선정과 글로벌 아기유니콘을 비롯해 다양한 투자를 유치하며 새로운 동력을 얻었다. 유 대표는 이노큐어를 믿고 지지해준 이들에게 기술력과 실적으로 보답할 것이라 전했다. 나아가 글로벌 기술이전을 꼭 성공하여, IPO 이후에도 자력으로 성장·발전하는 회사가 되겠다는 포부와 함께였다.

자신의 연구가 신약으로 만들어져 환자의 고통을 더는 것은 모든 연구자의 꿈이다. 유 대표 역시 이노큐어의 아이디어가 실험과 임상을 거쳐 신약으로 탄생하여 환자에게 큰 혜택이 되었으면 한다는 소망을 전했다. 이노큐어가 효과적인 치료제가 없어 고통받는 환자들과 가족들에게 새로운 희망을 줄 혁신적 치료제에 다가서고 있다.